近一个世纪前，加拿大科学家分离出胰岛素，一种血糖调节激素。胰岛素的发现是糖尿病治疗史上首个伟大的奇迹。胰岛素发现前后的情景仍令人心有余悸，那是死和生的差别。
但胰岛素的潜力尚未充分发挥。正常情况下，肝脏附近的胰腺分泌胰岛素来控制血液中的葡萄糖含量。1型糖尿病患者（旧称青少年糖尿病，因为多发于儿童青少年）的胰腺自身不分泌胰岛素，所以必须通过注射胰岛素来尽量模仿这个器官的功能。如果血糖过低，病人就会昏倒；如果血糖太高，会对眼睛、神经、动脉造成长期危害。所以患者必须每天进行数次指尖取血测量血糖水平，根据膳食计划和运动进行计算，并调整胰岛素用量，这种自我管理是一种不分昼夜的负担。
经过半个世纪的努力，一项解决方案正在酝酿，那就是人工胰腺。它将植入血糖传感器的数据连到计算机，然后计算机控制戴在臀部的胰岛素泵通过移液器在皮下注入胰岛素。这一方案如能完全实现，就无须患者作出决定了，所以它通常被称为闭环系统。
蒙特利尔临床研究所（IRCM）研究这一问题的电气工程师艾哈迈德•海达尔（Ahmad Haidar）说：“这是控制技术中的一个典型问题，控制技术是过程控制中使用的方法。”此类技术可用于引导航天器或控制炼油厂的原油处理。除海达尔小组外，还有一些学术和企业团队在努力创建人工胰腺的闭环系统。
海达尔说：“每位患者由一组微分方程表示，方程中的参数是他的身体信息，比如体重和日胰岛素总用量。”然后利用算法计算出各个时刻施用的适当剂量，将葡萄糖水平控制在安全范围内。现正推出闭环系统的局部版本，更高级版本正在临床试验中。
海达尔小组及其他小组的工作终于有望实现早在半个世纪前就已提出、但似乎总是触不可及的愿景。1978年，位于新墨西哥州的桑迪亚国家实验室的一位工程师在书中写道，“电子胰腺”将在3到5年的时间内出现。但这一次有所不同：实际的产品已进入市场，但承载更多糖尿病管理功能的闭环系统仍在试验之中。最后，业内人士一致认为解决方案已触手可及。
传感器、制动器、算法和胰岛素正在不断改进，共同打造人工胰腺。布赖恩•赫里克（Brian Herrick）在3岁时被确诊患有1型糖尿病。去年11月，弗吉尼亚大学发明的一个系统在纽约市进行了试验，赫里克终于见证了最新成果。
赫里克，27岁，在青少年糖尿病研究基金会（JDRF）负责战略沟通，他说：“这款系统的出色之处就在于它确实有用。”他与一个同事在医生和工程师们的观察下在受控环境下呆了几天几夜。
赫里克说：“我们用了Dexcom连续葡萄糖传感器，通过手机与一种算法连接，并通过蓝牙信号连接到罗氏泵。”他回顾着每一个细节，好像试验刚刚做完一样，“一天晚上，我的血糖是80（毫克/分升），有一个箭头指向下，每分钟葡萄糖下降2毫克/分升。系统关闭胰岛素，血糖降到78，我坐下后又上升到110，然后我不再动。血糖就一直保持平稳。”正常的空腹血糖值范围为70～100毫克/分升。
试验主要着眼于夜间控制，夜间控制非常关键，因为患者可能无法及时醒来处理低血糖的情况。赫里克说：“晚上即使我未婚妻睡在我旁边，我母亲仍是不放心。”
现在他又恢复了老做法，借助衣袖里戴在上臂上的Dexcom葡萄糖传感器作决定；传感器向寻呼机大小的阅读器发送数据。他借助这些信息决定吃什么和使用胰岛素的剂量（但在技术上，他在注射前仍需通过手指采血复检数字）。
就像试验系统一样，这尚未实现全面自动化，但这种连续监测与10年前相比本身就是一个巨大进步，适用于通过云进行远程监控。去年，Dexcom的Dexcom G4 Platinum系统获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，父母可利用该系统密切关注孩子的血糖水平。
圣地亚哥Dexcom首席技术官乔治•A•瓦尔德斯（Jorge A. Valdes）说：“当然，有了它，孩子第一次在外留宿时，父母可以比较安心。但设想一下：一旦数据到达服务器，我们可以做很多事来影响疾病控制。”例如，医生可以挖掘有关低血糖患者模式的数据，然后相应地调整饮食或胰岛素用量。
该信息还可以用来向保险公司证明医疗保健方面的开支已产生效果。瓦尔德斯说：“医疗保健提供商的收益也越来越多。纳税人希望患者继续使用该系统；现在，目标实现了。”
这项技术的研发已在有条不紊地进行，就像无人驾驶汽车的发展：首先是防抱死制动系统，接下来是GPS导航，然后是自适应巡航控制和自动泊车，终极目标就是谷歌自动驾驶汽车。1964年，医院进行的实验证明，原则上有可能将血糖控制在正常水平，这向机械胰腺迈出了第一步。20世纪70年代，迪安•卡门（Dean Kamen）发明了胰岛素泵，从而使患者可以自己施用胰岛素，而不是频繁注射。不久之后，德国发布了一款名为Biostator GCIIS的医疗系统，将胰岛素泵与复杂的大型连续葡萄糖监测器结合起来。
几年来，胰岛素泵逐渐变得更小、更可靠、可编程性更强、更舒适，使用的移液器日益精细，用稍大的针就可插入。10年前连续血糖监测仪首次获得批准，开始取代指尖取血，由于监测仪涂料等工艺的改进，超薄电化学传感器可在皮肤下驻留7天。赫里克说：“我这个已经8天了。”
可以称得上人工胰腺的第一台机器是美敦力公司的Minimed 530G，2014年在美国上市销售。患者血糖降到某个预设点以下时，它即停止提供胰岛素。而后2015年1月，美敦力公司开始出售640T；像赫里克测试的系统一样，只要使用的算法预测患者的血糖将会下降，该系统就会停止提供胰岛素。它已在澳大利亚上市，今年晚些时候将在欧洲上市。在美国，临床试验正在进行之中。
美敦力公司首席医疗官和执业内分泌学家弗朗辛•R•考夫曼（Francine R. Kaufmann）说，大约10年前，该公司开始进行后来称为640T的第一轮临床试验。为什么概念验证与常规使用之间延迟期这么长呢？考夫曼说：“人在外出和正常起居、运动、醉酒等情况下的身体状况差别很大。”
很多环节都有可能出故障，比如水泵堵塞、算法不奏效、传感器被瘢痕组织隔开。最近的一些技术进步属于专有技术，目前仍处于保密状态，但据了解，美敦力公司和Dexcom已开发了生物相容性涂料以及具有多个电化学活性位的传感器，可以检查哪部分出现了故障。
其中一个最大的挑战是延迟。在延迟极其严重的反馈控制系统中，人为地努力减缓上升趋势和增强下降趋势会使血糖变化更糟糕。葡萄糖传感器通常显示10分钟前的血糖情况，但由于这些传感器还跟踪随时间的变化，所以有助于患者了解自身现状。真正的问题是胰岛素。现在的生物工程胰岛素，称为类似物，在60至90分钟内达到峰值效应。目前实验室中的速效类似物可节省15分钟的时间，但仍不够理想。
剑桥大学数学信息学专家罗曼•哈沃卡（Roman Hovorka）说：“为了实现有效改善，从而形成全闭环系统，胰岛素需要在10到15分钟内完全发挥功效。正在研究的两种类似物比现有产品快了约15分钟，但这个速度仍远远不够。”
身体对食物的反应就像短跑运动员听到发令员的指示一样。准备进食时，神经向胰腺发送信号指示开始合成胰岛素：各就各位。吞咽时，合成胰岛素细胞准备释放：预备。消化道将淀粉分解成糖并输入血液，胰腺细胞直接感受到这种变化并释放受到抑制的胰岛素：跑。激素立刻到达仅数厘米外的肝脏，大部分胰岛素立即被吸收。而后肝脏吸收糖，血糖浓度下降，胰腺活动减缓。
这种控制水平远远超出了存在延迟问题的胰岛素泵可以达到的水平。可与之匹敌的唯一方法是在患者体内培养或植入新的胰岛素分泌细胞。自20世纪70年代找到控制组织排斥的方法以来，人们在此方面开展的工作已取得了一定成绩，但进展一直非常缓慢。
IRCM的海达尔说，至少现在，闭环机械胰腺即使不会复制胰腺，但仍超前于这种生物方法。他说：“我们知道飞机不会比小鸟更好。我们并不是要复制胰腺，我们永远不可能超越人体的运行机制。”
在腹腔内植入胰岛素泵是一种加速胰岛素效应的方法，胰岛素可以更快速地到达肝脏。海达尔说：“但这需要做手术。如果你的女儿才两岁，你会选择哪种方法？”
除了传感器和胰岛素泵外，还有算法，利用这个秘密武器，人工胰腺就可以进行分析、学习和控制。在第一批算法技术中，其中一种主要着眼于血糖变化率。JDRF负责人工胰腺研究的医学遗传学家亚伦•科瓦尔斯基（Aaron Kowalski）说，另一种技术（有时亦称为专家系统）创建了一个表格，以如下形式将问题与回应对应起来：“如果出现这种情况，那样做；如果出现那种情况，这样做。”
第三种算法试图通过考虑食物如何快速通过消化系统以及胰岛素发挥效力的时间来模拟人体生理机能。科瓦尔斯基说：“这种方法的优势在于它像国际象棋程序：对手走出一步，也就是得到新数据时，就要重置变量。”
调整这些算法需要从单个患者和更广泛的患者群体收集庞大的数据。英国剑桥大学的哈沃卡团队在家庭环境中（而不是只在受约束环境中）进行高级系统试验。哈沃卡还与企业伙伴开展合作，但他未透露具体的合作对象。（但他指出，只有两家公司正在力推闭环解决方案：美敦力公司和位于宾夕法尼亚西切斯特的Animas公司。）他说他的算法会在实践中学习，从而适应患者的具体情况。
哈沃卡说：“算法昼夜分析，从而实现短期和长期学习。如果去滑雪时，血糖急降，系统必须能够应付这种情况。每隔10到12分钟，运行算法进行预测控制。多个模型同时运行，并根据其拟合以往数据的程度为每个模型确定一个概率值。”
“这项技术可以实现目前其他技术无法实现的效果。”哈沃卡说，“低血糖下降了30%到50%。”保持在血糖目标区域值（不算太高，也不算太低）内的时间可延长20%。
他坚称：“我认为现在可以投入使用了。”
机械胰腺领域中一个最令人困扰的问题是坚持单独使用胰岛素还是加装胰高血糖素泵。胰岛素帮助身体（特别是肝脏）存储血糖，从而降低血糖。在肝脏中，葡萄糖转化为一种动物淀粉——糖原。胰高血糖素刺激肝脏将淀粉再转化为糖并输入血液，反方向发挥作用。糖尿病患者经常携带一支特殊的胰高血糖素笔，在他们因低血糖昏倒时，他人可以提供帮助。
在双激素泵中，胰岛素作为促进剂，胰高血糖素作为制动，原则上可实现更精准的控制。但在今年2月在巴黎举行的糖尿病技术大会上，资助机构似乎在较为简单的单激素系统上加大了投入，希望它更容易获得批准。
出现这种变化的其中一个原因是IRCM研究人员最近发布的一份报告。他们比较了单、双激素系统，发现双激素方法没有显著优势。他们的报告似乎产生了效果。
报告的作者之一、IRCM的莱米•拉巴萨-拉合尔（Remi Rabasa-Lhoret）表示：“如果是在巴黎会议召开之前，我会说还没有定论。现在我认为已有结论。研究单激素方法的其他团队取得了极大的进步。JDRF在一次非公开会议上表示：大家干得很出色，我们希望调动所有资金将闭环产品推出市场。”
那么下一步呢？数以百万计的1型糖尿病患者解决了新技术存在的缺陷后，将这项技术普及到数以亿计的2型糖尿病患者，对其中许多人而言，虽然胰岛素对治疗有益，但他们却因为恐针和嫌麻烦而退缩了。
人工胰腺终于触手可及了，这项技术是过度的技术乐观主义的经典案例。发明一台能够感应血糖的变化趋势，并使其保持在正常范围的人工胰腺，困难有多大？需要多长时间？
难于上青天。需要50年。■
作者：Philip E. Ross