恶性肿瘤是人类的重大疾病。随着经济和社会的快速发展、人口老龄化、饮食结构和环境因素的改变，肿瘤发病率和死亡率呈迅速上升趋势，疾病谱也发生了重大变化，目前癌症在中国城市已成为首位死因，在农村为第二位死因。目前中国每年恶性肿瘤病人的医疗费用高达人民币800亿元，约占医疗卫生总费用的20%。预计到2020年，全球癌症死亡人数将达1200万，中国将有550万新发恶性肿瘤患者，死亡人数将达400万。因此，深入开展肿瘤研究，提高肿瘤诊治水平，是经济、社会和人民健康的重大需求。
对人类癌症而言，病毒是主要的生物致癌因素，包括人类白血病病毒I型（HTLV-I）与人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL），人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌，EB病毒与鼻咽癌，乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）诱发肝癌等。病毒诱发细胞癌变由于缺乏特异的早期诊断方法和理想的治疗措施，绝大多数肿瘤患者就诊时已达中晚期，而晚期癌症往往意味着治疗费用更为高昂，5年生存率低，生存质量差。开展“病毒与癌症”的基础研究，阐明病毒感染诱导肿瘤发生的分子机制，有助于筛选与鉴定细胞癌变早期诊断标记物和药物靶标，为临床诊治策略与治疗方案的制订奠定基础。近一个世纪以来，各国政府和科学家投入了大量经费和精力开展病毒与肿瘤等相关领域的探索研究，取得了许多重大发现，提高了肿瘤临床诊治水平，同时也带动了相关学科和医学技术的发展，充分证明了基础研究在解决肿瘤问题上的重要性和有效性，但病毒感染诱导肿瘤发生发展机制等关键问题仍需重大突破。
病毒与癌症的基础研究有赖于高通量的技术手段，需要不断寻找创新切入点，通过不同层次和不同的角度逐步加以阐明。病毒感染与肿瘤发生虽然属于不同的病理学范畴，但二者具有相同的生物学特征，包括诱导细胞代谢重编程与氧化应激。近年来，伴随氧化应激与氧化还原信号调控概念的再认识，研究发现，细胞内氧化还原信号网络在重大疾病发生发展过程中发挥关键调控作用。细胞内某些氧化还原蛋白（Redox sensor）其活泼半胱氨酸的氧化还原状态可以决定该蛋白及相关信号通路的生物学功能。
四川大学黄灿华团队开展了病毒诱导肿瘤发生的氧化还原蛋白质组研究，该项目的实施有助于从氧化还原与氧化应激的角度诠释病毒诱导肿瘤发生过程中的分子机理。
项目以危害中国人健康的常见致瘤病毒（乙肝病毒与肝癌、人乳头瘤状病毒与宫颈癌）为模型，采用氧化还原蛋白质组学技术，动态获得病毒诱导肿瘤发生不同阶段的氧化还原蛋白组，挖掘一批具有关键调控功能的氧化还原蛋白。在此基础上，采用分子细胞学方法结合生物信息学分析与实验动物模型，阐明氧化还原蛋白及其信号调控网络在病毒感染与诱发癌变过程中的生物学功能。通过临床病理学研究，明确氧化还原蛋白作为细胞癌变早期诊断标记物的病理学意义或作为药物靶标的潜在应用价值。通过模式生物抗氧化体系的研究，探索新型抗氧化调变策略。该项目的实施有助于从氧化还原与氧化应激的角度诠释病毒诱导肿瘤发生过程中的分子机理。 选择上述拟解决的关键问题，是因为致瘤病毒感染诱导恶性肿瘤发生已成为严重危害中国人健康的重大科学问题。尽管经过了数十年的研究和实践，取得了许多创新成果，但病毒感染诱导肿瘤发生的分子机理有待寻求更多“切入点”，通过基础研究获得创新认识。近年来，氧化应激与细胞信号调控已经成为生命科学中重要的前沿领域，从氧化应激与氧化还原信号调控的角度研究致瘤病毒诱导肿瘤发生的分子机理，挖掘一批关键氧化还原蛋白并阐明其生物学功能，可为研制既能有效抑制病毒感染又能阻遏细胞癌变的创新药物奠定基础。该项目拟采用高通量氧化还原蛋白质组学技术（OxICAT），动态研究致瘤病毒感染与肿瘤发生不同阶段的氧化还原组，阐明氧化还原信号网络在病毒诱导肿瘤发生发展过程中的调控机理，挖掘一批关键氧化还原蛋白，为研发抑制病毒感染与阻遏肿瘤发生的新型治疗方案提供理论基础和实践依据。
围绕关键科学问题，该项目设以下4个课题：
（1）病毒诱发癌变不同阶段的氧化还原蛋白组研究；
（2）氧化还原蛋白生物学功能研究；
（3）氧化还原蛋白的信号调控网络研究；
（4）氧化还原蛋白的病理学意义和抗氧化的调变策略。
项目各课题以“氧化应激和氧化还原信号调控”为主线索贯穿病毒诱发细胞癌变基础研究的全过程。运用氧化还原蛋白质组学技术（Redox Proteomics）筛选病毒感染诱导肿瘤发生不同阶段特征性氧化还原蛋白组（Redoxome）以及氧化还原蛋白的验证作为整个项目的基础。在此基础上，研究氧化还原蛋白在致瘤病毒感染与肿瘤发生发展过程中的生物学功能。阐明氧化还原信号网络在病毒诱发癌变过程中的调变规律，氧化还原信号网络与其他信号通路之间的交叉对话机制。项目研究成果最后回归临床，通过临床病理学研究结合生物信息学分析，明确氧化还原蛋白作为致瘤病毒诱发细胞癌变的早期预警分子（生物标记物）和药物靶点的潜在应用价值。此外，通过天然产物筛查，特别是通过研究模式动物抗氧化系统，探索抗氧化调变策略。
致瘤病毒诱发癌变的机理复杂，开展病毒诱发癌变的基础研究需要透过复杂的现象不断寻找具有共性规律的“切入点”。病毒感染与肿瘤发生虽属不同的病理学概念，但二者具备许多类似的病理学特征，包括代谢重编程和氧化应激。细胞内活性氧ROS对氧化还原蛋白的动态修饰类似于蛋白质磷酸化、乙酰化或泛素化修饰系统，是生理或病理状态下细胞面对各种应激反应的快速调变体系之一。细胞内一些氧化还原蛋白，其活泼半胱氨酸残基的氧化还原状态可以决定该蛋白的生物学功能，是细胞内重要信号通路的精细调控“分子开关”。氧化还原蛋白质组学技术可以定量与动态地解析生理与病理状态下氧化还原蛋白组变化规律。该项目整合一些国内长期从事“致瘤病毒与癌症”研究的团队，以危害中国人民健康的常见致瘤病毒HBV和HPV作为研究模型，运用高通量蛋白质组学技术动态研究HBV感染—慢性肝炎—肝纤维化—肝硬化—肝癌发生，或者慢性HPV感染—不典型增生—宫颈癌发生不同阶段中的氧化还原蛋白组，在此基础上，挖掘一批关键氧化还原蛋白或氧化还原信号网络中的重要节点蛋白或效应分子。阐明氧化还原信号网络在病毒诱导癌变过程中的调变规律，以及氧化还原信号网络与细胞内重要信号通路之间的对话机制。针对致瘤病毒诱发癌变过程中关键的氧化还原蛋白回归临床验证，通过临床病理学研究结合生物信息学分析，明确氧化还原蛋白作为致瘤病毒诱发细胞癌变的早期预警分子（生物标记物）和药物靶点的潜在应用价值。此外，通过天然产物筛查，特别是通过研究模式动物抗氧化系统筛选天然氧化还原多肽（peptides with Redox sensor），探索抗氧化调变策略。
病毒诱导细胞癌变的分子机理复杂，以前我们关注的大多是重要功能基因的遗传与表观遗传学改变等，然而这些表型效应背后的重要调控分子与信号调变规律需要寻找更多的创新“切入点”加以系统性阐明。该项目以氧化还原信号调控与氧化应激为线索研究病毒慢性持续性感染与细胞癌变之间的内在联系，有助于深层次阐明致瘤病毒诱发癌变的分子机理，并为在细胞癌变发生早期进行药物干预提供新策略。
总之，项目针对病毒诱导肿瘤发生这一领域的重大理论问题和社会需求，选择影响中国人民健康的致瘤病毒（乙肝病毒HBV、人乳头瘤病毒HPV）为研究对象，以氧化还原信号调控为切入点，采用OxICAT动态研究致瘤病毒诱发细胞癌变不同阶段的氧化还原蛋白组，挖掘一批具有重要生物学功能的氧化还原蛋白，阐明氧化还原蛋白在病毒诱发细胞癌变过程中的信号调控网络。结合临床样本和生物信息学分析，明确关键氧化还原蛋白作为细胞癌变早期预警分子（生物标记物）或者作为潜在药物靶标的应用前景。该项目的实施，力争在病毒诱发细胞癌变这一领域取得重大突破，并促进中国在重大疾病研究领域的合作与国际竞争力，推动中国致瘤病毒与癌症等相关学科的发展。
（编辑：小智）
